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Hautfabrik   Ausgabe 1 (2015)

Dermopharmazie aktuell
Haut aus der Fabrik
Humanhautmodelle lassen sich heute
auch großtechnisch herstellen


Bericht von Dr. Joachim Kresken, Viersen

Haut aus der Fabrik – das klingt nach Science-Fiction, ist es aber nicht! Maschinell produzierte Haut ist keine Idee eines Romanautors, sondern stammt von Biologen und Ingenieuren der Fraunhofer-Institute für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik (IGB), für Produktionstechnik und Automatisierung (IPA), für Produktionstechnologie (IPT) sowie für Zelltherapie und Immunologie (IZI). Ihnen gelang es, eine vollautomatisierte Produktionsanlage zu entwickeln, mit der monatlich etwa fünftausend Vollhaut- oder Epidermismodelle für die toxikologische Prüfung von Kosmetika und Chemikalien hergestellt werden können. Als Standard für die Konzeption der automatisierten Prozessschritte wurde ein dreidimensionales Hautmodell herangezogen, das am Fraunhofer IGB in Stuttgart entwickelt wurde. Die Anlage ist modular aufgebaut und lässt sich so modifizieren, dass mit ihr auch Haut für Transplantationszwecke und anderes Gewebe, zum Beispiel Knorpel, hergestellt werden kann.


Künstliche Haut als In-vitro-Testsystem für toxikologische Prüfungen ist rar: Die Herstellung solcher Systeme erfolgt derzeit ausschließlich im Labormaßstab, benötigt eine Kultivierungszeit von drei bis sechs Wochen und muss ausnahmslos von geschultem Personal durchgeführt werden. Dieser hohe Aufwand hat die vier Fraunhofer-Institute herausgefordert, einen Prozess und eine Anlage für die vollautomatisierte und standardisierte Herstellung von Hautäquivalenten zu entwickeln.

HautfabrikAm Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik in Stuttgart wurde eine vollautomatisierte, modular aufgebaute Anlage etabliert, mit der sich sowohl Vollhaut- als auch Epidermismodelle schneller und unkomplizierter als im Labormaßstab herstellen lassen. Die Abbildung zeigt, wie die auf Zellkulturoberflächen vermehrten dermalen und epidermalen Zellen zu einem zweischichtigen Modell zusammengefügt werden.

Für Humanhautmodelle gibt
es zunehmenden Bedarf


Künstliche Hautäquivalente werden heute in großem Umfang für tierversuchsfreie toxikologische Prüfungen benötigt. Ein Grund dafür ist die EU-Kosmetikverordnung, die ein Verkaufsverbot für an Tieren getesteten Kosmetikprodukten und -rohstoffen vorschreibt. Zudem sind aufgrund der REACH-Verordnung für Chemikalien, die in bestimmten Tonnagebereichen produziert werden, toxikologische In-vitro-Daten, beispielsweise zu einer möglichen Hautreizung, vorzulegen.

Diese gesetzlichen Vorgaben erfordern die Bereitstellung valider, aussagekräftiger In-vitro-Toxizitätstests. Damit ein In-vitro-Testsystem als Ersatz zum Tierversuch von der dafür zuständigen EU-Institution, dem European Union Reference Laboratory for Alternatives for Animal Testing (EURL-ECVAM), akzeptiert wird, muss nachgewiesen werden, dass die toxikologischen Eigenschaften der Substanz mit dem Testverfahren ausreichend sensitiv, spezifisch und reproduzierbar untersucht werden können.

Entwicklung der Hautfabrik
dauerte drei Jahre


Als Standard für die Konzeption der Hautfabrik verwendeten die Fraunhofer-Experten ein am Fraunhofer IGB entwickeltes, dreidimensionales Hautmodell (Patent-Nr. EP 1 290 145B1). Innerhalb einer Projektlaufzeit von drei Jahren gelang es, die gesamte Prozesskette für die Herstellung dieses Hautmodells vollautomatisiert abzubilden und beispielhaft durchzuführen. Die einzelnen Prozessschritte wurden in maschinelle Abläufe und Umgebungen übersetzt. Dabei wurde sowohl die Herstellung eines synthetischen Kollagenersatzes aus biokompatiblen und bioabbaubaren Polymeren erforscht als auch ein Bioreaktor zur automatisierten Zellkultivierung mit einer funktionalisierten Membran für die Expansion der Zellen entwickelt.

Die Prozesskette besteht aus mehreren Modulen. Die Hautbiopsien werden sterilisiert und mit einem Greifarm in die modular aufgebaute Anlage transportiert. Dort schneidet der Automat die Biopsien klein. Danach werden mit Hilfe von Enzymen die dermalen Zellen von den epidermalen Zellen separiert und diese zwei unterschiedlichen Zelltypen getrennt auf Zellkulturoberflächen ausgesät und vermehrt.

Sobald eine ausreichend hohe Zellzahl erreicht ist, werden die beiden Zelltypen zu einem zweischichtigen Modell zusammengefügt. Hierbei wird den Zellen der Dermis Kollagen beigemischt, um dem Gewebe eine natürliche Elastizität zu verleihen. In einem körperwarmen und feuchten Inkubator verbinden sich die Zellfraktionen schließlich in weniger als drei Wochen zu einem fertigen Hautmodell von etwa einem Zentimeter Durchmesser.

Auch ein Epidermismodell lässt
sich maschinell herstellen


Neben dem zweischichtigen Hautmodell lässt sich mit der Fraunhofer-Hautfabrik auch ein Epidermismodell herstellen, das sich morphologisch nicht von manuell hergestellten Modellen unterscheidet. Dazu werden Keratinozyten isoliert, vermehrt und in eigens dafür entwickelten Kulturgefäßen zum Aufbau einer korrekt strukturierten Epidermis verwendet.

Das maschinell hergestellte Epidermismodell ist für die Irritationsprüfung von Stoffen gemäß der OECD-Guideline 439 vorgesehen. Wie Dr. Florian Groeber, der biologische Projektleiter der Hautfabrik, gegenüber DermoTopics erklärte, sei die dafür notwendige Validierungsstudie mit 20 Modellsubstanzen inzwischen abgeschlossen und bei der EURL-ECVAM eingereicht worden.

Sofern die EURL-ECVAM das Modell für die Irritationsprüfung anerkennt, soll es kommerziell genutzt werden. Die automatisierten Prozesse unter standardisierten und reproduzierbaren Bedingungen ermöglichen nach Angaben Groebers eine Herstellung von hohen Stückzahlen zu ökonomisch attraktiven Bedingungen.

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