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GD — Gesellschaft für Dermopharmazie e.V.
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| Gesellschaft für Dermopharmazie |
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Ausgabe 2 (2007) |
Dermopharmazie aktuell
11. GD-Jahrestagung vom 26. bis 28. März 2007 in Düsseldorf
Neue Perspektiven für die Prävention und Therapie von Hauterkrankungen
Bericht von Dr. Thomas Müller-Bohn, Süsel
Ein abwechslungsreiches Programm mit Themen aus den verschiedensten Bereichen der Dermopharmazie bot die 11. Jahrestagung der Gesellschaft für Dermopharmazie, die unter der wissenschaftlichen Leitung von Professor Dr. Percy Lehmann, dem Direktor der Dermatologischen Klinik am Klinikum Wuppertal, vom 26. bis 28. März 2007 in der nordrhein-westfälischen Landeshauptstadt Düsseldorf stattfand. Neben der Präsentation von neuen Ergebnissen aus der pharmazeutischen, der dermatologischen und der kosmetologischen Forschung wurden auch regulatorische und gesundheitsökonomische Fragen behandelt. Außerdem wurden Anregungen für die interdisziplinäre Zusammenarbeit in der beruflichen Praxis gegeben.
Mit ihrer 11. Jahrestagung, die von mehr als 200 Teilnehmern besucht wurde, kehrte die GD nach Düsseldorf an den Ort zurück, wo sie 1997 ihre erste Jahrestagung ausrichtete. Daran erinnerte der GD-Vorsitzende Dr. Joachim Kresken, Viersen, bei der Eröffnung des wissenschaftlichen Hauptprogramms
Die ehemals halbtägige Veranstaltung ist inzwischen auf zweieinhalb Tage angewachsen und umfasst neben dem wissenschaftlichen Hauptprogramm mehrere weitere Symposien und Seminare zu speziellen Themen. Das Hauptprogramm am 28. März bot wieder einen breiten Überblick über aktuelle Entwicklungen aus den verschiedensten Bereichen der Dermopharmazie.
Penetrationsverhalten von topischen
Calcineurininhibitoren
In der Vortragsreihe zur dermopharmazeutischen Technologie und Biopharmazie, die von Dr. Holger Reimann, Eschborn, und Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Frankfurt, moderiert wurde, hinterfragte Professor Dr. Anton Stütz, Wien, die „500-Dalton-Regel“, wonach Substanzen mit einem Molekulargewicht von über 500 Dalton nicht in die Haut penetrieren. So dringt der Calcineurininhibitor Cyclo-sporin A (Molekulargewicht 1203) erwartungsgemäß kaum in die Haut ein und ist daher nach topischer Applikation therapeutisch unwirksam.
 Austragungsort des wissenschaftlichen Hauptprogramm und der meisten Symposien und Seminare der 11. GD-Jahrestagung war das S-Forum, die Tagungsstätte der Stadtsparkasse Düsseldorf. Die anspruchsvollen Räumlichkeiten direkt in der Düsseldorfer Innenstadt boten den Tagungsteilnehmern ein angenehmes Ambiente und beste Voraussetzungen für den bei Veranstaltungen der Gesellschaft für Dermopharmazie üblichen Gedankenaustausch zwischen Vertretern verschiedener Fachgebiete und Institutionen. |
Stütz zeigte jedoch, dass einige Cyclosporin-Prodrugs mit positiv geladenen Seitenketten bis zu 50 mal besser durch Humanhaut permeieren, obwohl ihr Molekulargewicht höher ist als das von Cyclosporin A. So wirken nach Einschätzung von Stütz der Grad der Hydrophilie beziehungsweise Lipophilie und die dreidimensionalen Eigenschaften der Moleküle unabhängig vom Molekulargewicht als zusätzliche Einflussgrößen auf das Penetrations- und Permeationsverhalten. Die starre „500-Dalton-Regel“ werde dadurch in Frage gestellt.
Ein Arzneistoff, der in der Haut wirken soll, müsse gut in die Haut penetrieren, sollte aber zur Vermeidung systemischer Nebenwirkungen möglichst wenig durch die Haut permeieren. Die von Stütz untersuchten Calcineurininhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus dringen beide etwa gleich gut in die Haut ein, doch durchdringt Tacrolimus die Haut bis zu zehnmal stärker als das deutlich lipophilere Pimecrolimus.
Optimierte Zubereitungen
für 5-Aminolävulinsäure
Professor Dr. Claudia Valenta, Wien, stellte ihre Arbeiten zur Suche nach wirksamen und in der Praxis gut handhabbaren Darreichungsformen für 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) vor. Diese in der photodynamischen Therapie eingesetzte Substanz wird bekanntlich im erkrankten Gewebe enzymatisch in photosensibilisierende Porphyrine umgewandelt, aus denen unter Einwirkung von Sauerstoff und Licht definierter Wellenlänge hochreaktive, die Zellen zerstörende Substanzen entstehen, insbesondere Singulett-Sauerstoff.
 Die wissenschaftliche Leiterin der 9. GD-Jahrestagung 2005 in Wien, die pharmazeutische Technologin Professor Dr. Claudia Valenta vom Institut für Pharmazeutische Technologie und Bio–pharmazie der Universität Wien, kam auch als Referentin zur 11. GD-Jahrestagung nach Düsseldorf. Sie stellte mit einem kubischen Gel und einer daraus hergestellten Pflasterformulierung zwei mögliche neue Anwendungsformen für die in der photodynamischen Therapie eingesetzte 5-Aminolävulinsäure vor. |
Die Lichtempfindlichkeit der Patienten bei dieser Therapie dauert maximal 24 Stunden an. Aufgrund ihrer Hydrophilie dringt 5-ALA kaum in gesunde Haut ein und wirkt daher selektiv bei kutanen Tumoren. In den üblichen Zubereitungen ist die Substanz jedoch so instabil, dass sie bereits innerhalb weniger Stunden dimerisiert und unwirksam wird.
Bei der Suche nach stabileren Zubereitungsformen, aus denen der Wirkstoff zugleich tiefer in die Haut eindringt, erwies sich ein schwingendes kubisches Gel als besonders geeignet. Das glasklare Gel entsteht aus einer Emulgatormischung, Wasser und einer Ölkomponente.
Untersuchungen an Schweinehaut zeigten, dass 5-ALA aus diesem galenischen System sehr gut penetriert. Außerdem war der Wirkstoff darin über drei Monate stabil. Allerdings wurde die Substanz bei mäßiger Dosierungsgenauigkeit nur langsam aus dem Gel freigegeben. Nachdem das kubische Gel zunächst nur mit 1,5 Prozent 5-ALA untersucht wurde, soll es künftig mit 15 bis 20 Prozent 5-ALA getestet werden.
Für weitere Untersuchungen wurde das Gel mit einem Carageenan-Gel gemischt, wobei eine Pflasterformulierung entstand. Diese führte zu einem wirkstoffhaltigen Film, mit dem die Arzneistoffabgabe und die Dosierungsgenauigkeit im Vergleich zum Gel verbessert wurden. Diese Formulierung verschlechterte jedoch die chemische Stabilität von 5-ALA. So waren nach 14 Tagen nur noch 37 Prozent der ursprünglichen Substanzkonzentration nachzuweisen.
Erfolgreiche Ringversuche
zur Qualität von Rezepturen
Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Frankfurt, beschrieb das Angebot des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker (ZL) für Ringversuche zur Rezepturqualität und leitete aus den bisherigen Versuchsergebnissen Empfehlungen zur Qualitätssicherung bei der Arzneimittelherstellung in öffentlichen Apotheken ab. Mit den Ringversuchen könne die Qualität von Rezepturen gegenüber Ärzten, Patienten und Kostenträgern nachgewiesen werden, doch sollten die Apotheker durch die Ergebnisse auch für Herstellungsprobleme sensibilisiert werden.
 Bei der 11. GD-Jahrestagung war auch der designierte Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz (links), vom Institut für Pharmazeutische Chemie der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main zu Gast. Zusammen mit Dr. Holger Reimann vom Pharmazeutischen Laboratorium des Neuen Rezeptur-Formulariums in Eschborn moderierte er die Vortragssitzung zur dermopharmazeutischen Technologie und Biopharmazie. Außerdem stellte er in einem Vortrag die Ergebnisse von Ringversuchen zur Qualität von in öffentlichen Apotheken hergestellten dermatologischen Rezepturen vor. |
Darüber hinaus lieferten die Ringversuche Hinweise für die Gestaltung von Fortbildungen. Die Beteiligung an den freiwilligen Ringversuchen sei bisher zufriedenstellend und nehme weiter zu. Schubert-Zsilavecz plädierte für die Beibehaltung der freiwilligen Teilnahme, erwartet aber vor dem Hintergrund der allgemeinen Entwicklung der Qualitätssicherung, dass die Teilnahme in weniger als zehn Jahren verpflichtend sein werde wie derzeit schon in anderen EU-Ländern.
Der größte Teil der bei den Ringversuchen festgestellten Rezepturmängel betreffe den Wirkstoffgehalt. Daher sollte verstärkt auf den Einsatz der jeweils richtigen Waage mit angemessener Empfindlichkeit geachtet werden. Bei einigen halbfesten Zubereitungen sei auch die Homogenität zu beanstanden gewesen.
Das Rühren mit der Hand liefere hinsichtlich der Homogenität und Konsistenz der Zubereitung manchmal bessere Ergebnisse als die Verwendung elektrischer Rührwerke, bei denen es auf den richtigen Gebrauch ankomme. Beanstandungen der mikrobiologischen Qualität wären dagegen sehr selten. Weitere Kriterien, die bei den Ringversuchen überprüft werden, sind die galenische Beschaffenheit und die Kennzeichnung.
Ectoin als aussichtsreicher
kosmetischer Wirkstoff
In der von Dr. Joachim Kresken, Viersen, und Dr. Tatjana Pavicic, München, moderierten Vortragsreihe zur Dermokosmetik präsentierte Professor Dr. Jean Krutmann, Düsseldorf, mit Ectoin einen aussichtsreichen kosmetischen Wirkstoff zur Hautpflege beim atopischen Ekzem.
 Außer von Dermatologen, Pharmazeuten und anderen auf dem Gebiet der Dermopharmazie tätigen Fachleuten wurde die 11. GD-Jahrestagung auch von mehreren Medienvertretern besucht. Hier informiert Professor Dr. Jean Krutmann, Direktor des Instituts für Umweltmedizinische Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, eine Journalistin über die Ergebnisse von Studien zu Ectoin, einem kosmetischen Wirkstoff mit Perspektiven für die Hautpflege beim atopischen Ekzem. |
Ectoin wird aus Mikroorganismen gewonnen, die in ägyptischen Wadis leben und dort durch plötzliche starke Regenfälle enormen Schwankungen der Osmolarität ausgesetzt sind. Die Substanz dient in solchen halophilen Organismen als Schutz gegen osmolaren Stress, ist aber als in der Natur weit verbreitetes Zellschutzsystem auch in den Keratinozyten der menschlichen Haut zu finden.
Die Wirkung von Ectoin wird durch die Regulierung der Transporter für Osmolyte, wie Taurin, Betain und myo-Inositol, vermittelt. Diese Stoffe sind nicht nur für die Toleranz gegenüber hypo- und hyperosmolarer Umgebung, sondern auch zum Schutz gegenüber UV-Strahlung relevant.
Ectoin stellt damit ein universelles Schutzprinzip gegen diverse Umwelteinflüsse dar. In vitro wirkt es antientzündlich und stabilisiert Lipide, Proteine und DNA. Unerwünschte Wirkungen sind dagegen nach Angaben Krutmanns bisher nicht bekannt.
In einem klinischen Halbseitenvergleich an 30 Probanden mit atopischem Ekzem beziehungsweise atopischer Diathese zeigte eine Kombination von Ectoin und Nachtkerzenöl signifikant bessere Effekte als Nachtkerzenöl allein. Gemessen wurden die Hautfeuchtigkeit, der transepidermale Wasserverlust und subjektiv empfundene Beschwerden wie der mit dem SCORAD erfasste Juckreiz.
Da die gefundenen Wirkeffekte stärker als erwartet ausfielen, könne dies kaum allein auf die Stabilisierung des Nachtkerzenöls zurückgeführt werden, sondern spreche für eine eigene Wirkung von Ectoin, erklärte Krutmann.
Neues Konzept zur Prüfung
der Hautpenetration
Die Frage, bis zu welcher Tiefe topisch aufgebrachte Substanzen in die Haut penetrieren, ist für viele dermatologische Aufgabenstellungen der Schlüssel zur therapeutischen Wirksamkeit oder zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen. Als neuen Ansatz zur Untersuchung dieses Problems stellte Professor Dr. Dr. Jürgen Lademann, Berlin, eine Kombination aus der klassischen Abrissmethode und der optischen Spektroskopie vor.
 Umringt von Gesprächspartnern wurde Professor Dr. Dr. Jürgen Lademann von der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie am Universitätsklinikum Charité Berlin, nachdem er in seinem Vortrag ein neues Konzept zur Prüfung der Hautpenetration von topisch applizierten Substanzen vorgestellt hatte. Das in seinem Arbeitskreis entwickelte In-vivo-Verfahren, bei dem von der menschlichen Haut entnommene Klebebandabrisse mit Hilfe der optischen Spektroskopie untersucht werden, eignet sich möglicherweise auch als neue Methode zur Prüfung der UV-Schutzleistung von Sonnenschutzmitteln. |
Bei diesem Verfahren werden von der gleichen Hautstelle bis zu 50 Transparentklebeband-abrisse entnommen, so dass die Hornschicht vollständig abgetragen wird. Um die Haut zu strecken und die Zelllagen einzeln abziehen zu können, werden die Klebebandstreifen mit einem Roller auf die Haut gedrückt. Da die Haut nur in vivo gestreckt werden kann, ist das Verfahren an In-vitro-Hautproben nicht anwendbar.
Durch verschiedene Vergleichsverfahren sei es gelungen, die mit optischer Spektroskopie ermittelte Absorption der entnommenen Hautmenge zuzuordnen und so ein Penetrationsprofil zu erstellen, das die Konzentration einer applizierten Substanz der Hauttiefe der entnommenen Probe gegenüberstellt.
Mit diesem Verfahren wurden zum Beispiel Penetrationsprofile von UV-Filterstoffen aus Sonnenschutzmitteln gewonnen. Dabei konnte unter anderem gezeigt werden, dass mikronisierte Titandioxid-Partikel nur in Haarfollikel, nicht aber in das sonstige Hautgewebe einwandern.
Lademann erwartet, mit diesem Ex-vivo-Verfahren einen universellen Lichtschutzfaktor für alle relevanten Spektralbereiche ermitteln zu können, ohne dabei auf biologische Effekte wie die Erythembildung zurückgreifen zu müssen. Ein solches Verfahren könnte auch zu einer Alternative für die bisher von der EU-Kommission und der Industrie favorisierten Verfahren zur Prüfung und Deklaration des UV-A-Schutzes werden.
Wirksame Aufklärung zum
Sonnenschutz
Die Frage, inwieweit solche Deklarationen beim Kauf von Sonnenschutzmitteln berücksichtigt werden, beschäftigt neben den Herstellern auch Verbraucherschützer und Journalisten, beispielsweise beim Verbrauchermagazin „Guter Rat“. Der Arzt Martin Braun, Berlin, stellte als Redakteur dieser Zeitschrift seine Erfahrungen zur Auswahl von Sonnenschutzmitteln durch den Verbraucher dar.
 Mit Martin Braun vom Verbrauchermagazin „Guter Rat“ trat bei der 11. GD-Jahrestagung auch ein Journalist ans Mikrofon. Er formulierte die Erwartungen von Verbrauchern an Sonnenschutzmittel und stellte dazu das Ergebnis einer Leserumfrage seines Magazins vor. Danach sind für den Verbraucher die Höhe des Lichtschutzfaktors und das Vorhandensein eines UV-A-Schutzes die wichtigsten Auswahlkriterien beim Kauf von Sonnenschutzmitteln. |
In einer Befragung von 859 Käufern hatte die Zeitschrift ermittelt, dass ein hoher Lichtschutzfaktor für 47 Prozent und ein besonderer UV-A-Schutz für 34 Prozent der Verwender das wichtigste Auswahlkriterium für Sonnenschutzmittel war. Der Preis stand dagegen nur für 10 Prozent und die Marke nur für drei Prozent der Befragten an erster Stelle.
Den hohen Stellenwert des UV-A-Schutzes, der durch die Befragung festgestellt wurde, bewertete der GD-Vorsitzende Dr. Joachim Kresken in der Diskussion als Erfolg der Öffentlichkeitsarbeit der GD. Insbesondere über ihre Task Force „Licht.Hautkrebs.Prävention“ habe die GD schon mehrfach darauf hingewiesen, dass Sonneschutzmittel nicht nur gegen UV-B-Strahlung schützen, sondern auch einen adäquaten UV-A-Schutz aufweisen sollten.
Weniger positiv muten dagegen einige andere der von Braun präsentierten Befragungsergebnisse an. Demnach wenden immerhin 25,6 Prozent der Ost- und 20,6 Prozent der Westdeutschen nie Sonnenschutzmittel an. Der bundesweit bei etwa fünf Millionen Litern pro Jahr stagnierende Verkauf von Sonnenschutzmitteln deute darauf hin, dass das Bewusstsein für die Gefahren der Sonnenstrahlung nicht weiter zunehme.
Darüber hinaus kritisierte Braun, dass etliche Sonnenschutzmittel noch immer umstrittene Substanzen enthielten. In der anschließenden Diskussion zeigte sich jedoch, dass die kritische Haltung gegenüber manchen Substanzen auf einseitigen Betrachtungen beruht. Die GD will dies zum Anlass nehmen, ihre Aufklärungsaktivitäten zum Sonnenschutz zu intensivieren und im Dialog zwischen Wissenschaft, Industrie und Institutionen des Verbraucherschutzes zu vermitteln.
Relevanz von unerwünschten
Arzneimittelwirkungen
Erstmalig bei einer GD-Jahrestagung umfasste das wissenschaftliche Hauptprogramm auch eine eigene Vortragsreihe zur Dermatotoxikologie, die vom wissenschaftlichen Tagungsleiter Professor Dr. Percy Lehmann, Wuppertal, und von GD-Vorstandsmitglied Professor Dr. Horst Spielmann vom Bundesinstitut für Risikobewertung in Berlin moderiert wurde.
Eröffnet wurde die Sitzung mit einem Grundsatzreferat von Professor Dr. Petra Thürmann, Wuppertal, die sich zur Relevanz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Patienten und das Gesundheitssystem äußerte. Nach der Veröffentlichung des vielzitierten Berichts „To Err is Human“ des amerikanischen „Institute of Medicine“ im November 1999 hat die Pharmakovigilanz deutlich an Beachtung gewonnen.
 Professor Dr. Petra A. Thürmann vom Institut für Klinische Pharmakologie am Helios Klinikum Wuppertal zählt zu den führenden Experten auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz im deutschsprachigen Raum. Zur Eröffnung der Vortragssitzung zur Dermatotoxikologie im wissenschaftlichen Hauptprogramm der 11. GD-Jahrestagung hielt sie ein Grundsatzreferat zur Relevanz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Patienten und das Gesundheitssystem. |
Seitdem wurden viele Erhebungen zur Häufigkeit und zu den Konsequenzen von Arzneimittelnebenwirkungen und Behandlungsfehlern durchgeführt. Nach Daten aus verschiedenen Ländern beruhen bis zu 20 Prozent aller Krankenhauseinweisungen auf unerwünschten Arzneimittelwirkungen, für deren Behandlung in Deutschland jährlich etwa 350 bis 400 Millionen Euro aufgebracht werden müssen.
Gemäß Metaanalysen aus den USA erleben dort 10 Prozent der Krankenhauspatienten ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit Arzneimitteln. Als Folgen würden die Verweildauern und die Behandlungskosten durchschnittlich um zwei Tage beziehungsweise 2000 US-Dollar pro Fehler steigen.
Nach Einschätzung von Thürmann entstehen die meisten Behandlungsfehler auf der Ebene der Verordnung durch falsche Dosierungen, übersehene Kontraindikationen oder verwechselte Patienten. Damit sei ein großer Teil der Fehler vermeidbar.
Unter den unerwünschten Wirkungen, die zur Aufnahme ins Krankenhaus führen, dominieren die Effekte auf den Gastrointestinaltrakt. Doch auch die Haut sei häufig betroffen, insbesondere nach der Anwendung von Antibiotika wie Amoxicillin, Ampicillin oder Cotrimoxazol sowie von Chemotherapeutika, Thrombozytenaggregationshemmern und Diuretika.
 Neben dem Wissenstransfer durch Vorträge leben die Jahrestagungen der Gesellschaft für Dermopharmazie auch von der Diskussion und dem Gedankenaustausch zwischen Vertretern verschiedener Fachgebiete und Institutionen. Einer der zahlreichen Diskutanten war Professor Dr. Christian Surber von der Firma Spirig Pharma AG in Egerkingen in der Schweiz, der 2001 wissenschaftlicher Leiter der 5. GD-Jahrestagung in Zürich war. |
In den USA würden durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen an der Haut jährlich 100.000 Krankenhaustage, eine Million Arztbesuche und Kosten von 100 Millionen US-Dollar verursacht. In Deutschland dürften gemäß einer Hochrechnung etwa 0,3 bis ein Prozent aller Krankenhauseinweisungen auf unerwünschte Hautreaktionen zurückzuführen sein.
Sicherheit von dermatologisch
genutzten Biologics
Dr. Rotraut Mössner, Göttingen, verglich die Aussagekraft verschiedener Quellen für Sicherheitsdaten. Demnach bieten Spontanmeldesysteme den Vorteil, dass damit zwar alle Patienten erfasst werden können, doch wird tatsächlich meist nur ein kleiner Teil der unerwünschten Effekte gemeldet.
Klinische Studien bieten eine gute Datenqualität, allerdings nur für kurze Behandlungszeiträume. Länger erfasst bleiben die Patienten, wenn Patientenregister angelegt werden. Diese Register ermöglichen gute Vergleiche mit Basistherapien und sind im Ausland vielfach weiter verbreitet als in Deutschland.
Bei der Sicherheitsbewertung von in der Dermatologie genutzten Biologics sollten auch die vergleichsweise umfangreichen Daten berücksichtigt werden, die im Zusammenhang mit dem Einsatz bei rheumatoider Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen gewonnen wurden. Doch werde die Sicherheitsbewertung vielfach durch die erhöhte Komplikationsrate der zu behandelnden Erkrankung erschwert.
So sei die tendenziell erhöhte Häufigkeit von Lymphomen beim Einsatz von TNF-Antagonisten schwer von dem erhöhten Lymphomrisiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis zu trennen, das zudem durch langjährige immunsuppressive Therapien weiter erhöht werden kann. Die übliche Verwendungsweise der Biologics als zweite Therapie nach misslungener Vorbehandlung oder parallel zu Begleittherapien erschwere außerdem die isolierte Sicherheitsbetrachtung einzelner Pharmaka.
Auf der Grundlage dieser Daten könne keine erhöhte Gesamtmortalität und kein erhöhtes Risiko schwerer Infektionen unter der Therapie mit TNF-Antagonisten festgestellt werden. Allerdings sollten die Patienten über die Möglichkeit einer erhöhten Infektneigung aufgeklärt werden. Als Grundlage für weitergehende Aussagen seien größere Patientenregister notwendig.
Unerwünschte Wirkungen der
photodynamischen Therapie
Auch die unerwünschten Wirkungen der photodynamischen Therapie sollten sorgfältig beachtet und in der Patientenaufklärung berücksichtigt werden, empfahl Professor Dr. Percy Lehmann, Wuppertal, mit Nachdruck. Gerade bei einer von den Patienten selbst zu bezahlenden Therapie sei die Enttäuschung groß, wenn es zu unerwarteten unerwünschten Effekten komme, die den späteren Therapieerfolg überlagern. Daher sei eine ausführliche Aufklärung geboten.
 Professor Dr. Percy Lehmann, der wissenschaftliche Tagungsleiter der 11. GD-Jahrestagung, gilt als Experte auf dem Gebiet der Photodermatologie. Er war viele Jahre an der Hautklinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf tätig, bevor er am Helios Klinikum Wuppertal Direktor des Zentrums für Dermatologie, Venerologie und Allergologie wurde. Im Rahmen einer Vortragssitzung zur Dermatotoxikologie berichtete er über seine Erfahrungen beim Management unerwünschter Wirkungen der photodynamischen Therapie. |
Die photodynamische Therapie ist als Alternative zu chirurgischen Interventionen bei aktinischen Keratosen und oberflächlichen Basaliomen zunehmend beliebt. Die unerwünschten Effekte wurden in der Arbeitsgruppe von Lehmann seit 2001 bei über 3000 Behandlungen erfasst.
Dabei hätten 98 Prozent der Patienten Schmerzen von erstaunlicherweise sehr unterschiedlicher Intensität empfunden, 90 Prozent hätten Erytheme oder Ödeme entwickelt, die bis zu einer Woche andauerten. Bei 80 Prozent der Patienten seien bis zu zwei Wochen Schuppung oder Juckreiz aufgetreten, die mit Harnstoffpräparaten behandelt werden konnten.
Bei 26 Prozent der Patienten sei es zum Auftreten von Verkrustungen der Haut gekommen, die zwar nicht lange dauerten, aber erklärungsbedürftig seien. Zwei Prozent der Patienten hätten für bis zu drei Wochen eine generalisierte Pustulation erlebt, die sehr unangenehm sei, aber letztlich sogar zu besonders guten kosmetischen Ergebnissen führe.
Diese eher seltene, aber nach Einschätzung von Lehmann wichtigste Nebenwirkung müsse unbedingt erwähnt werden. Sie beruht auf dem Untergang des Follikelepithels und der Einwanderung von Leukozyten, könne mit einer Infektion verwechselt werden, sei aber ungefährlich und mit feuchten Umschlägen und Benzoylperoxid zu behandeln. Seltenere unerwünschte Wirkungen sind großflächige Erosionen, Hypo- oder Hyperpigmentierungen und Infektionen, die als Folge von Kratzen entstehen.
 Nicht nur tagsüber im S-Forum, sondern auch während der Abendveranstaltung in der traditionsreichen Düsseldorfer Altbierbrauerei Schumacher wurde über dermopharmazeutische Neuigkeiten berichtet. Bei bester Stimmung und entspannter Atmosphäre informierten die Dermatologen Professor Dr. Issak Effendy, Bielefeld (im Bild stehend), und Dr. Dieter Reinel, Hamburg, über aktuelle Aspekte der Therapie und des interdisziplinären Managements der Onychomykose. |
Aussichtsreiche Glukokortikoid-
Rezeptor-Agonisten
Die abschließende Vortragsreihe des wissenschaftlichen Hauptprogramms befasste sich mit Fragen der Dermatopharmakologie und Dermatotherapie. Sie wurde von Professor Dr. Dr. Thomas Ruzicka, München, und Professor Dr. Monika Schäfer-Korting, Berlin, moderiert. Zunächst stellte Dr. Heike Schäcke, Berlin, mit den selektiven Glukokortikoid-Rezeptor-Agonisten (SEGRA) eine neue Klasse aussichtsreicher antiinflammatorisch wirksamer Substanzen vor.
Die SEGRA nutzen die Vielfalt der vom Glukokortikoid-Rezeptor vermittelten Effekte aus, die grob in die Transaktivierung und die Transrepression von Genen eingeteilt werden. Während die Transaktivierung einige der wesentlichen unerwünschten Effekte auslöst, werden die therapeutisch beabsichtigten Wirkungen bevorzugt der Transrepression zugeschrieben.
Substanzen, die mehr zur Transrepression als zur Transaktivierung führen, sollten daher ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweisen. Es sollte aber keine alleinige Transrepression angestrebt werden, weil ein gewisses Maß an Transaktivierung für die erwünschte entzündungshemmende Wirkung unerlässlich sei.
Die SEGRA werden damit keine nebenwirkungsfreien Substanzen, aber die unerwünschten Wirkungen der Transaktvierung, wie Muskelatrophie, Myopathie und ungünstige Effekte bei Diabetes mellitus, dürften so zu reduzieren sein.
Dagegen würden unerwünschte Effekte wie die ACTH-Suppression, verzögerte Wundheilung und die Anfälligkeit für Infektionen eher durch die Transrepression vermittelt. Unklar sei die Verantwortlichkeit für Osteoporose, Hautatrophie, Blutdrucksteigerungen und Katarakt.
Ein Vertreter der neuen Substanzklasse habe in vitro das gleiche Ausmaß an Transrepression wie Dexamethason gezeigt, aber deutlich weniger Transaktivierung. Die durch Krotonöl induzierte Ohrenentzündung bei Mäusen sei damit erfolgreich behandelt worden. Die topische Gabe eines SEGRA habe bei Ratten antiinflammatorisch gut gewirkt und zu weniger unerwünschten Wirkungen geführt als die Applikation von Glukokortikoiden.
 Bei der 11. GD-Jahrestagung wurde nicht nur ernsthaft diskutiert, sondern manchmal auch herzhaft gelacht wie hier von Professor Dr. Monika Schäfer-Korting vom Pharmazeutischen Institut der Freien Universität Berlin, die zusammen mit ihrem GD-Vorstandskollegen Professor Dr. Dr. Thomas Ruzicka, dem Direktor der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der Ludwig-Maximilians-Universität München, die Vortragssitzung zur Dermatopharmakologie und Dermatotherapie moderierte. In einem eigenen Vortrag informierte sie über neue Erkenntnisse zur kutanen Resorption und Metabolisierung topischer Glukokortikoide. |
Verbesserte Resorption
durch Lipid-Nanopartikel
Professor Dr. Monika Schäfer-Korting, Berlin, berichtete über vergleichende Untersuchungen zur kutanen Resorption und Metabolisierung topisch applizierter Glukokortikoide. Dabei erwies sich die Metabolisierung des Wirkstoffes Prednicarbat als wesentlicher Einflussfaktor für die Penetration, die sich bei wirkstoffgleichen Zubereitungen verschiedener Hersteller erheblich unterscheiden kann (siehe dazu den gesonderten Bericht zu Prednicarbat-haltigen Topika in dieser Ausgabe von DermoTopics).
Darüber hinaus präsentierte Schäfer-Korting mit den Lipid-Nanopartikeln ein innovatives Trägersystem zur Verbesserung der Resorption von kutan applizierten Arzneistoffen. Je nach Herstellungsverfahren kann der Arzneistoff an verschiedenen Stellen der Nanopartikel lokalisiert sein. Er kann homogen in den gesamten Partikeln, nur in der Hülle oder nur im Kern verteilt oder ungleichmäßig als Cluster an der Hülle angelagert sein.
Die genaue Lokalisation könne mit Messungen der Dipol-Mobilität festgestellt werden, wie Schäfer-Korting am Beispiel von Prednicarbat zeigte. Als noch feinere Methode zur Charakterisierung der Nanopartikel biete sich die Elektronenspinresonanz-Tomographie an.
Auf der Haut bilden solche Zubereitungen einen Lipidfilm aus. Im Vergleich zu herkömmlichen Salben oder Cremes findet ein engerer Kontakt zwischen den Lipiden der Zubereitung und denen der Haut statt. Diese Durchmischung sollte den Transfer in die Haut begünstigen und auch Substanzen in die Haut penetrieren lassen, bei denen dies bisher kaum gelingt.
Im Gegensatz zu herkömmlichen Zubereitungen dürfte die Metabolisierung des Wirkstoffes in der Haut dabei nicht stören. So würden letztlich die Unterschiede, wie sie heute zwischen wirkstoffidentischen Zubereitungen mit unterschiedlichen galenischen Systemen vorkommen, beim Einsatz von Nanopartikeln entfallen.
Dennoch sieht Schäfer-Korting in den Nanopartikeln kein einfaches Arbeitsgebiet für interessierte Hersteller. Die Charakterisierung der Herstellungsbedingungen wie der Herstellungstemperatur und der Abkühlungsgeschwindigkeit bilde große Herausforderungen für die Produktion geeigneter und reproduzierbarer Zubereitungen.
Neue Indikationen für die
photodynamische Therapie
Nach diesem pharmazeutisch geprägten Thema stellte Dr. Tim Maisch, Regensburg, mögliche neue Indikationen für die photodynamische Therapie vor. Dieses gegen epitheliale Tumoren eingesetzte Verfahren biete auch Perspektiven für eine antibakterielle Behandlung.
Das Konzept beruht auf der photodynamischen Inaktivierung von Bakterien durch reaktiven Sauerstoff, der aus lokal applizierten Photosensibilisatoren unter Einwirkung von Licht geeigneter Wellenlänge in Anwesenheit von Sauerstoff entsteht. Als Photosensibilisatoren bieten sich Haematoporphyrin, Phthalocyanine, Photofrin, 5-ALA und die erst seit relativ kurzer Zeit verwendeten Fullerene an.
Im Unterschied zum Einsatz von Antibiotika sind bei einem solchen Verfahren mit einem physikalischen Wirkungsmechanismus keine Resistenzen zu erwarten. Das Konzept empfehle sich deshalb für Anwendungen, bei denen typischerweise Probleme durch Resistenzen auftreten.
Zunächst wurde das Verfahren ex vivo zur Dekolonisation von MRSA auf Schweinehaut und in vivo auf Mäusen mit infizierten Hautwunden erfolgreich eingesetzt. Während fast alle behandelten superinfizierten Mäuse überlebten, verstarben die Kontrolltiere.
Später wurde eine Studie an 30 Akne-Patienten mit 16 Prozent 5-ALA als Photosensibilisator durchgeführt. Damit wurden deutlich bessere Ergebnisse als mit Placebo erreicht. Als Nebenwirkungen wurden Erytheme und Schwellungen beobachtet.
Hintergrund für den Einsatz bei Akne ist die verbreitete Resistenz von Propionibakterien. Ebenfalls erfolgreich verlief der Einsatz bei Ulcus cruris. Dies wird vielfach durch Staphylococcus aureus verursacht, der in über 90 Prozent der Fälle resistent gegen Penicilline sei.
Darüber hinaus seien viele weitere Indikationen denkbar, möglicherweise auch Warzen, Tinea pedis oder Leishmaniose. Doch fehlten bisher noch Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Optimierungen hinsichtlich der Auswahl des Photosensibilisators, zur Art, Dosis und Dauer der Lichtapplikation sowie zur Gesamtdauer der Behandlung.
| Sponsoren und Aussteller der 11. GD-
Jahrestagung Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf Novartis Consumer Health GmbH, München Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin Stiefel Laboratorium GmbH, Offenbach Alk-Scherax Arzneimittel GmbH, Hamburg Börner GmbH, Berlin Caesar & Loretz GmbH, Hilden und Bonn Essex Pharma GmbH, München Fagron GmbH & Co. KG, Barsbüttel Phenion GmbH & Co. KG, Düsseldorf Rausch AG, Kreuzlingen/Schweiz Shire Deutschland GmbH, Köln Sirius GmbH, Monheim am Rhein Stada GmbH, Bad Vilbel Wyeth Pharma GmbH, Münster |
Entwicklungspotenzial von
topischen Calcneurininhibitoren
Im abschließenden Vortrag des wissenschaftlichen Hauptprogramms berichtete Professor Dr. Andreas Wollenberg, München, über die derzeitige Relevanz und das Entwicklungspotenzial von topischen Calcineurininhibitoren in der Dermatologie. Diese Substanzen hemmen die Translokation von Calcineurin aus dem Zytoplasma in den Zellkern und unterdrücken damit die Aktivierung proinflammatorischer Zytokine und anderer entzündungsfördernder Mechanismen.
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Neben dem systemisch bei Organtransplantationen eingesetzten Cyclosporin A nehmen die topisch einsetzbaren Calcineurininhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus eine Sonderstellung ein. Sie wirken schnell gegen Hautrötung und Juckreiz beim atopischen Ekzem, würden aber nicht die typischen unerwünschten Effekte der topischen Glukokortikoide, wie Hautatrophie oder Teleangiektasien, auslösen.
Direkt nach dem Auftragen können Calcineurininhibitoren zu einem subjektiv unangenehmen Wärmegefühl an der Anwendungsstelle führen. Die Gesichtsrötung nach Alkoholgenuss im Zusammenhang mit der Anwendung von Calcineurininhibitoren könne durch vorherige Gabe von Acetylsalicylsäure verhindert werden. Wegen der unklaren Daten zur Photokarzinogenese sollten die Patienten über Lichtschutzmaßnahmen aufgeklärt werden.
Neben der zugelassenen Indikation, dem atopischen Ekzem, sind die topischen Calcineurininhibitoren nach Einschätzung von Wollenberg auch außerhalb der Zulassung bei Lichen ruber mucosae, Pyoderma gangraenosum und Lidekzemen wirksam. Eine sinnvolle Option könnten sie auch bei perioraler Dermatitis, seborrhoischem Ekzem und Lichen sclerosus darstellen.
Widersprüchlich sei die Datenlage zur Wirksamkeit dagegen bei Vitiligo, Lupus erythematodes, allergischer Kontaktdermatitis und hyperkeratotischem Handekzem. Neben der Erweiterung des Zulassungsspektrums sieht Wollenberg bei den topischen Calcineurininhibitoren Entwicklungsbedarf insbesondere hinsichtlich weiterer Substanzen und neuer galenischer Formulierungen.
Fazit und Ausblick auf
die 12. GD-Jahrestagung
Im Schlusswort zum wissenschaftlichen Hauptprogramm der 11. GD-Jahrestagung erinnerte der stellvertretende GD-Vorsitzende Professor Dr. Hans Christian Korting, München, an die Vielfalt des Tagungsprogramms, das die breit gefächerte Arbeit der GD abbilde. Korting dankte den Organisatoren, den Referenten und Vorsitzenden sowie den Sponsoren und Ausstellern für ihr Engagement.
Zugleich lud er die Tagungsteil-nehmer ein, auch die 12. GD-Jahrestagung zu besuchen, die unter der wissenschaftlichen Leitung von Professor Dr. Dr. Jürgen Lademann vom 31. März bis zum 2. April 2008 in Berlin stattfinden wird. Nähere Informationen dazu werden demnächst unter der Internetadresse www.gd-online.de veröffentlicht.
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